慢性肾脏病通常由心血管疾病、糖尿病、急性损伤、老龄化或遗传等多种因素诱导发生，其核心通路和主要病理基础是肾脏纤维化。无论病因如何，慢性肾脏病进展的最终归途是肾脏纤维化、瘢痕组织形成和肾功能衰竭。肾脏纤维化的病变特征是大量炎性细胞浸润、肾小管萎缩、间质肌成纤维细胞激活及其导致的细胞外基质成分过度堆积，最终取代正常的肾脏结构、形成瘢痕，造成肾脏功能的丧失与衰竭。大量临床实践和实验数据表明，肾脏纤维化是导致肾功能逐渐丧失的主要因素，其病变程度与病情预后密切相关。长期以来，肾脏纤维化一直是国际肾脏病领域极其关注的研究热点，肾脏的三维结构错综复杂，人们对肾脏健康和疾病的空间和分子原理仍然了解不足。
单细胞测序网讯：7月24日，宾夕法尼亚大学Katalin Suszta团队以及美国和德国其他中心的研究人员共同在Nature Genetics杂志以“Single-cell multi-omic and spatial profiling of human kidneys implicates the fibrotic microenvironment in kidney disease progression”为题在线发表了研究论文，阐明了在空间定义的肾脏部位发现的细胞特征，描述了肾脏微环境特征以及与慢性肾脏病（CKD）同时发生的微环境变化。
研究人员结合使用了10x Genomics Chromium单核和单细胞RNA测序、NanoString CosMx的空间RNA-seq和基于单核ATAC-seq的开放染色体分析，对来自81个肾脏样本的近338,600个单细胞或细胞核进行了分析，绘制了患有或不患有慢性肾脏病的个体肾脏微环境不同区域的分子和细胞特征。研究小组共研究了36份健康对照组样本、20份糖尿病肾病患者样本和25份确诊为高血压性慢性肾脏病患者样本。这些样本来自 58 名参与者，平均年龄为 64.1 岁，并附有相应的临床和组织学数据（如适用）。“传统上，肾脏活检采用伊红染色法进行检查，病理学家可根据细胞形态从有限的约 25 种病症中做出诊断。然而，肾脏非常复杂，包含超过30种不同的细胞类型，这些细胞类型在疾病状态下会动态变化和相互作用，为了深入研究这种复杂性，研究小组分析了细胞中的表达和染色质模式，以及来自肾脏精准医学项目（Kidney Precision Medicine Project）等已发表的单细胞数据，从而使分析到的单个肾脏细胞数量达到近70万个。”Susztak说。利用空间信息数据集和无偏解卷积分析，研究人员定义了四种肾脏微环境：免疫、纤维化、肾小球和肾小管，并探讨了表达变化如何与肾脏疾病相吻合。作者报告说：“我们的工作描述了以前仅由空间位置定义的细胞基因表达程序，填补了一个关键的知识空白，展示了在离体单细胞表达数据中观察到的细胞解剖位置，并定义了疾病状态下特定细胞类型的基因表达变化。”当研究人员将这些微环境区域中发现的特征与健康和患病的人类肾脏状况联系起来考虑时，他们发现纤维化微环境中的表达变化与糖尿病肾病等肾脏疾病相关，同时提供了与慢性肾脏疾病进展到终末期肾脏疾病相吻合的潜在预后线索。研究结果表明，分析纤维化微环境中的基因表达模式将大大增强疾病预测能力，优于传统的病理学家方法，尤其是在疾病进展的早期阶段。总之，这项研究提供了一个全面的、空间解析的人类肾脏和纤维化过程的分子路线图，展示了空间转录组学的临床应用。Susztak特别指出，这一发现“为更准确的临床疾病预测和识别未来治疗开发所需的高价值分子靶点带来了希望。”同时，研究小组成员表示，这项研究所使用的多模式单细胞表达谱分析方法是“在研究中应用尖端技术的典范”，对治疗肾脏疾病以外的各种病症具有潜在的意义。文献链接：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01802-x
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