精子发生是一个复杂的发育过程，在这一过程中，精原干细胞（SSC）可在自我更新和分化之间取得平衡，然后经历从有丝分裂到减数分裂的连续细胞命运转变，最终生成高度特化的精子。基因突变或表观遗传变异对精子发生功能的破坏可导致男性不育。 因此，阐明人类精子发生的基础调控程序非常重要。在精子发生过程中，减数分裂重组对男性生殖细胞产生遗传多样性至关重要。在减数分裂Ⅰ前期，会发生一系列事件，包括前细线期精母细胞的DNA复制、细线期DNA双链断裂（DSB）的形成、偶线期和粗线期的减数分裂重组，以及最后双线期联会复合体的解离。DNA甲基化和染色质重组对哺乳动物的细胞命运决定至关重要。在小鼠中，开放染色质的动态重组已在精子发生的某些阶段被揭示[1]，而在雄性减数分裂开始时DNA甲基化的短暂减少[2]也已被报道。然而，由于细胞类型的多样性以及缺乏富集单个细胞类型的特异性标记物，人们对人类精子发生的DNA甲基化和染色质可及性的动态和功能仍然知之甚少。单细胞测序网讯：9月18日，南方医科大学赵小阳课题组、中国农业大学高帅课题组和深圳大学常港课题组在Nature Cell Biology杂志发表了题为“Single-cell multi-omics sequencing of human spermatogenesis reveals a DNA demethylation event associated with male meiotic recombination”的研究论文，利用单细胞多组学测序技术揭示了人类精子发生过程中与减数分裂重组相关的DNA去甲基化事件。
该工作对单细胞染色质整体组学尺度景观测序方法（改进的scCOOL-seq）进行了改进，结合scCOOL-seq（DNA甲基化和染色质可及性）和scRNA-seq（STRT-seq），可同时从同一个体细胞中获得三层信息：DNA甲基化、染色质可及性和转录组。对四名男性的1094个睾丸细胞进行分析，发现人类精子发生过程中的基因表达变化主要与染色质可及性相关。
人类睾丸生殖细胞染色质可及性、DNA甲基化和转录组综述。通过深入分析，研究人员预测出了上万个远端顺式调控元件和多个具有潜在功能的转录因子，并最终鉴定了一组顺式调节元件和转录因子在人类精子发生过程中的细胞命运转变中的潜在功能。值得注意的是，组蛋白修饰也参与了哺乳动物精子发生的调控，探索组蛋白修饰与其他调控信息层之间的相关性将是一个非常有潜力的研究方向。识别人类精子发生过程中细胞命运转变的潜在调控因子。研究人员在人类精子发生的减数分裂起始阶段发现了一轮尚未被报道的全局DNA去甲基化过程，他们发现去甲基化区域很少分布在启动子、增强子等基因调控区域，而显著富集在人类重组热点和减数分裂DSB热点。同时，DNA去甲基化区域显著富集在含PR结构域的蛋白9（PRDM9，减数分裂DSB决定的关键调节因子）结合基序。这些发现指向该去甲基化过程与雄性减数分裂重组有关，而不与基因表达相关。雄性减数分裂起始时的DNA去甲基化与减数分裂重组有关。研究人员在某些非阻塞性无精子症患者的细线性精母细胞中检测到了异常的DNA高甲基化，且富集在重组热点、减数分裂DSB热点以及PRDM9结合基序。经过验证发现，在功能上，DNA去甲基化的干预影响了男性减数分裂重组和生育能力。总之，该工作提供了具有单细胞分辨率的人类精子发生的多组学景观，并深入了解了DNA去甲基化和雄性减数分裂重组之间的关系。参考资料：
[1]Maezawa, S., Yukawa, M., Alavattam, K. G., Barski, A. & Namekawa, S. H. Dynamic reorganization of open chromatin underlies diverse transcriptomes during spermatogenesis. Nucleic Acids Res. 46, 593–608 (2018).
[2]Gaysinskaya, V. et al. Transient reduction of DNA methylation at the onset of meiosis in male mice. Epigenetics Chromatin 11, 15 (2018).
原文献：
https://www.nature.com/articles/s41556-023-01232-7
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人类睾丸生殖细胞染色质可及性、DNA甲基化和转录组综述。
