Nature | 肿瘤空间组学图谱用于预测乳腺癌免疫治疗的反应

发表时间：2023-10-08 11:53作者：WRN

导语

免疫疗法改变了实体瘤的治疗，但其在乳腺癌中的最佳应用仍不明确。三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏激素受体和人类表皮生长因子2（HER2）表达，是一种需要新疗法的侵袭性亚型乳腺癌。在 TNBC 中，针对程序性死亡蛋白 1（PD-1）和程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）之间相互作用的免疫检查点阻断（ICB）试验表明，一些患者可从中获益，但目前缺乏可靠的生物标志物来识别应答者。

处于不同活化状态的近似特化细胞之间的相互作用是ICB发挥效果的基础。在癌症中，由于表达免疫检查点受体和配体的细胞之间的相互作用，慢性 T 细胞刺激导致功能障碍，ICB 可阻止这种情况，激活功能失调的 T 细胞，这些活化的 T 细胞与目标癌细胞相互作用，诱导细胞死亡。因此，ICB 的疗效取决于肿瘤的细胞组成和多细胞组织，因为它们协调着这些相互作用。乳腺肿瘤是由癌细胞和肿瘤微环境（TME）细胞组成的异细胞生态系统，它们自我组织成不同的、反复出现的多细胞结构，而人们对肿瘤的表型空间组织与 ICB 反应之间的关系却知之甚少。

尽管多细胞组织预处理可能表明ICB是否可以增强免疫反应，但ICB如何重塑组织结构以实现这一点仍然模糊不清。在治疗前、治疗中和治疗后对肿瘤进行连续取样可以发现治疗引起的重塑，但这在常规临床实践中具有挑战性，因此治疗期间的组织动态与反应之间的关系尚不清楚。

单细胞测序网讯：9月6日，剑桥大学H. Raza Ali课题组以及意大利San Raffaele医院Giampaolo Bianchini课题组在Nature发表了一篇题为“Spatial predictors of immunotherapy response in triple-negative breast cancer”的研究论文，通过绘制 TNBC 原位多细胞肿瘤生态系统图，发现了关键的 ICB 反应预测因子，并表明 ICB 能明显重塑肿瘤结构。

由于 ICB 针对的是细胞-细胞间的相互作用，因此研究人员研究了多细胞空间组织对反应的影响，并探讨了 ICB 如何重塑肿瘤微环境。

研究人员使用成像质谱分析了新辅助 ICB 随机试验患者肿瘤中 43 种蛋白质的原位表达，在 IMC 的三个时间点收集了 FFPE 组织（n = 279 例患者）：治疗前（基线，n = 243 例）、第二个治疗周期的第一天（治疗中，n = 207 例）和治疗后手术切除肿瘤床时（治疗后，n = 210 例）。多变量模型显示，增殖的 CD8TCF1T 细胞和 MHCII 癌细胞的比例是预测反应的主要因素，其次是癌症与 B 细胞和颗粒酶 B T 细胞的免疫相互作用。在治疗过程中，有反应的肿瘤含有大量颗粒酶 B T 细胞，而耐药的肿瘤则以 CD15 癌细胞为特征。结合治疗前和治疗时的组织特征可以最好地预测反应，这表明早期活检在指导适应性治疗中的作用。

基线时免疫治疗反应的空间预测因子

预测治疗早期免疫治疗反应的细胞表型

总之，研究利用 IMC 精确绘制了经 ICB 治疗的 TNBC 的多细胞动态图。发现关键的增殖部分和细胞间的相互作用驱动着反应，而免疫疗法则明显重塑了肿瘤结构。研究表明，细胞表型、活化状态和空间位置密切相关，共同影响着 ICB 的效果，并且在治疗早期敏感肿瘤和耐药肿瘤中存在差异。因此，系统地绘制完整的肿瘤生态系统图可以实现精准的肿瘤免疫治疗。

原文献：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06498-3

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