Cell：肺癌细胞家谱揭示肿瘤的演变过程，打开治疗新窗口

发表时间：2022-05-19 13:31


单细胞测序网讯：近日，麻省理工学院的研究团队使用CRISPR技术为每个细胞嵌入DNA条形码，成功建立了肺癌细胞“家谱”，以追踪肺腺癌小鼠模型中肿瘤转移的模式，并证明了肿瘤的转移是由空间局部化且不断扩增的罕见亚克隆导致。相关研究成果于《细胞》杂志上发表。


DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.015

了解肿瘤的发展和转移过程将有助于科学家和医生制定更合理的策略来限制肿瘤生长，防止肿瘤转移。 团队指出，这些突破性的见解为改进未来的癌症模型以及确定新的治疗策略提供了一个清晰的框架。

研究的通讯作者、麻省理工学院生物学教授Jonathan Weissman表示：“我们希望能够在肿瘤变得有侵略性前找出肿瘤进展过程中的特征，以更好抑制肿瘤发展。”

Dana-Farber癌症研究所的生物医学信息学教授Cheng-Zhong Zhang则表示：“罕见的亚克隆促使肿瘤的生长和转移的想法并不新奇，肿瘤发生的克隆扩展模型在约50年前就已被提出，且得到许多正交方法的验证。但Weissman团队所建立的细胞家谱使该过程得到了前所未有的细化，有助于研究人员‘按部就班’地观察肿瘤的演变过程。简言之，Weissman团队所取得的成就是巨大的。”

Weissman团队结合CRISPR-Cas9和单细胞转录组测序技术，将DNA条形码、KRAS基因和Trp53致癌突变嵌入小鼠模型的单个肺上皮细胞。经过工程改造后，小鼠模型中肺癌的发展与其在人类中的发展方式非常相似。

Weissman表示：“我们在小鼠基因组中设计了中性基因片段，以便Cas9进行标记，使我们能够在原始细胞的后代中就可以找到这些被标记的片段。基于此，我们绘制出一张细胞图谱，得到了能够展示随时间变化所发生的遗传变化的‘飞行记录器’。”

在癌细胞生长数月后，团队使用早前开发的算法，重建细胞家谱，并通过单细胞技术进行分析，以研究肺癌变得具有侵袭性和转移性的过程。

分析显示，同一肿瘤内的细胞亚群之间有明显多样性，而且这种多样性在肿瘤发展的早期就已存在。导致这种多样性的主要原因是细胞会在各种短暂的转录状态之间演变，直到找到更稳定的转录状态。而这种稳定状态具有很好的生存优势，最终导致了更具侵略性的细胞亚群的存在，从而成为肿瘤细胞的主导。


来源：Cell

研究揭示，成为主导的肿瘤细胞通常会采用两种进化路径之一来实现进化演变，最终导致与转移有关的侵略性间质细胞状态发生。

为了验证其他与癌症有关的突变将如何影响这两种进化路径，Weissman团队在研究中停用了人类肺腺癌中两个经常突变的肿瘤抑制因子LKB1和APC的其中一个。

随后，团队发现，LKB1或APC的丧失都会引发肿瘤的增长，但却以不同的方式改变了细胞的转录状态。例如，失去LKB1的细胞会迅速进入并稳定在内皮细胞向间质细胞过渡前的状态，而失去APC的细胞则主要通过APC的特定状态最终进入间质状态。

未来，Weissman计划将这一技术应用于三维系统，以观察肿瘤如何与基质和免疫系统相互作用。然而，要做到这一点而不失去细胞的原始三维环境，将需要不同的单细胞分析方法。Weissman表示：“目前有一些正在开发的空间转录组方法或许能够解决上述问题。”

此外，Weissman还计划研究肿瘤进化的过程中哪些分支会产生治疗耐药性。Weissman表示：“我们希望确定耐药性的来源，并开发一种方法去抑制耐药性的发生。”

最后，Weissman希望未来能够更全面地完善这项技术，并将其扩展到不同的模型生物以及不同的癌症，尤其是白血病。

Weissman表示：“目前已经有新的治疗AML（急性髓性白血病）的药物，因此，我们希望能够通过这些技术，去了解这种药物的作用过程，以及细胞对这种药物产生耐药性的过程。”


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